压力大到“天线”都断了？Nature：杏仁核星形胶质细胞的“信号天线”缩短，才是焦虑抑郁的元凶

焦虑、抑郁已经成为全球性的公共卫生热点难题，据 WHO 统计，全球超过 3 亿人受抑郁症困扰，焦虑障碍的患病群体同样达到数亿规模。目前主流抗抑郁、抗焦虑药物大多围绕单胺类神经递质通路开发，但临床上有相当一部分患者接受现有方案后疗效有限。

长久以来，压力相关精神疾病的科研探索几乎全部聚焦神经元，重点解析神经元放电、突触连接与信号传递的变化，而大脑中数量庞大的非神经元细胞——星形胶质细胞，在情绪调节当中扮演的角色，很长一段时间都被科研界所忽视。

发表于Nature，题为Amygdala astrocyte primary cilium mechanisms contribute to stress behaviours的这项研究，来自加州大学洛杉矶分校的科研团队，将研究视角转向杏仁核内的星形胶质细胞，以及细胞表面一个体型微小、却具备关键生理功能的特殊细胞器——原纤毛（primary cilium）。杏仁核是大脑处理恐惧、应激与情绪反应的核心脑区，星形胶质细胞过去仅仅被视作辅助神经元工作的 “配角型支持细胞”，而该研究证实，经历慢性压力刺激之后，小鼠杏仁核的星形胶质细胞会发生广泛的转录组与蛋白质组改变，大量差异表达的基因和蛋白都和原纤毛功能密切相关。原纤毛如同长在细胞表面的天线状突起，负责感知胞外各类信号并启动胞内应答；慢性压力条件下，杏仁核星形胶质细胞的原纤毛会出现明显缩短，一大批原纤毛相关分子的表达水平同步下调，而同一脑区内的神经元原纤毛长度并未出现明显改变，说明该损伤具备细胞类型特异性。

科研团队进一步提出假设：如果压力造成原纤毛结构损伤，那么修复原纤毛是否能够逆转压力带来的系列异常。G 蛋白偶联受体（GPCR）既是星形胶质细胞发挥功能的核心分子，同时也在原纤毛信号传导过程占据重要地位，研究人员由此推测，激活特定 GPCR 信号通路，有望逆转压力带来的病理改变。

后续实验结果印证这一设想，利用化学遗传学工具激活星形胶质细胞的 Gi‑GPCR 信号，或是直接靶向星形胶质细胞内源的 1‑磷酸鞘氨醇受体 1（S1PR1），都可以有效恢复星形胶质细胞原纤毛的长度，修正压力诱导的分子表达紊乱，同时改善小鼠一系列压力相关行为，包括焦虑样行为，以及快感缺失，也就是对奖赏性活动兴趣下降这类和人类抑郁高度对应的表型。

值得补充的是，GPCR 激活并不会逆转压力带来的部分内分泌生理改变，仅仅改善分子与行为层面的异常，提示应激生理反应和情绪行为改变存在可以相互分离的调控通路。

S1PR1 并不是实验室全新发现的靶点，该受体已经是 FDA 获批治疗多发性硬化药物波内西莫德（ponesimod）的作用靶点。研究人员将这款已上市药物给到慢性压力模型小鼠，同样观察到原纤毛修复以及压力相关行为得到改善。这一现实意味着，该基础研究成果向临床转化，并不需要完全从零开发全新化合物，已经有现成的药物分子可以作为后续探索的起点，大大缩短潜在疗法的前期研发周期。

这项工作并不只局限于小鼠动物实验，团队同时解析人类死后脑组织样本，对比精神病性谱系障碍（包含重度抑郁症、双相情感障碍等）患者与健康对照的基因表达谱，发现在人类杏仁核星形胶质细胞中，大量原纤毛相关基因在精神疾病患者体内同样出现表达失调。并且 S1PR1 在人杏仁核星形胶质细胞中确实存在较高表达，人类组织的数据和小鼠动物实验形成了交叉佐证。

为进一步确立因果关系，研究者借助病毒介导的条件性基因编辑，选择性敲除成年小鼠杏仁核星形胶质细胞中原纤毛组装必需基因，特异性破坏该脑区星形胶质细胞的原纤毛。结果显示，仅仅星形胶质细胞原纤毛缺失，就足以诱发部分压力相关的行为异常，同时改变星形胶质细胞以及脑实质内周围细胞的全套基因表达谱，直接证明杏仁核星形胶质细胞的原纤毛，是调控压力相关行为的重要一环。

综合整套研究可以得出，慢性压力会破坏杏仁核星形胶质细胞以及它的原纤毛结构，而恢复原纤毛的结构完整性，能够同步修复细胞分子异常，并且改善动物的压力相关行为。该研究把星形胶质细胞推到压力相关精神障碍研究的核心位置，也指明原纤毛相关信号通路，是开发情绪类疾病干预手段极具潜力的全新靶点。当然，整套证据主要来自临床前动物模型，仍然属于早期基础研究结论。

目前还不能确定，靶向人类星形胶质细胞原纤毛的策略，是否能够安全有效的用于焦虑、抑郁患者的治疗，还需要更多人体组织研究以及后续临床试验进行验证。即便如此，这项工作也为困扰全球数亿人的情绪疾病，开辟了一条过去较少被关注的研究方向：这些长在胶质细胞上、毫不起眼的微小 “信号天线”，很可能掌握着调节压力与情绪的重要钥匙。

参考文献：

Pelaz, S.G., Mitsui, K., Kolosowska, N. et al. Amygdala astrocyte primary cilium mechanisms contribute to stress behaviours. Nature 657, 455–468 (2026). doi：10.1038/s41586-026-10874-0.