上海交通大学王博石/景甜甜等合作最新Science子刊

内源性逆转录病毒广泛分布于人类基因组中，通常表现遗传学沉默，但在癌症中可被重新激活。活化的内源性逆转录病毒可作为调控元件或产生非编码RNA，从而调节基因表达并影响肿瘤生物学。其在胰腺导管腺癌中的作用，尤其是在铁死亡调控中的作用，尚不清楚。

2025年12月10日，上海交通大学王博石、景甜甜及复旦大学刘一臻共同通讯在Science Advances 在线发表题为“HERVH-derived eRNA activates a super-enhancer–driven ALDH1A3/SAT1 axis to promote ferroptosis escape and pancreatic cancer development”的研究论文。该研究通过整合基因表达与组蛋白修饰数据，发现人内源性逆转录病毒-H来源的增强子RNA在胰腺导管腺癌中异常高表达。沉默人内源性逆转录病毒-H可显著抑制胰腺导管腺癌的增殖与肿瘤生长。

机制上，人内源性逆转录病毒-H的转录由超级增强子相关的转录因子Krüppel样因子5驱动，且其增强子RNA与Krüppel样因子5协同作用，反式激活醛脱氢酶家族1成员3上游的一个远端超级增强子，从而增加其表达。醛脱氢酶家族1成员3可抑制活性氧/特异性蛋白1/亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1级联反应，减少脂质过氧化与铁死亡。破坏该信号轴可诱导铁死亡性细胞死亡并阻碍胰腺导管腺癌发展。本研究揭示了一种先前未被认识的机制，即人内源性逆转录病毒-H来源的增强子RNA通过超级增强子介导的转录重编程调控铁死亡，并强调了Krüppel样因子5/人内源性逆转录病毒-H/醛脱氢酶家族1成员3通路作为胰腺导管腺癌潜在治疗靶点的重要性。

内源性逆转录病毒（ERVs）是远古逆转录病毒感染残留的遗迹，在数百万年的进化过程中稳定整合入宿主基因组。ERVs约占人类基因组的8%，是转座元件（TEs）的一个主要亚类，其特征是存在长末端重复序列（LTRs）。在生理条件下，大多数ERVs通过DNA甲基化以及组蛋白抑制性修饰（如组蛋白H3第9位赖氨酸的二甲基化和三甲基化，H3K9me2/3）保持表观遗传沉默。然而，近期研究揭示，部分ERVs能够以细胞类型特异性或疾病特异性的方式逃脱这种沉默，尤其在癌症中。一旦被重新激活，ERVs可以重塑基因调控网络，通过形成双链RNA增强免疫原性，或产生肿瘤相关新抗原。尽管人们对各种恶性肿瘤中ERV的重新激活日益关注，但胰腺导管腺癌（PDAC）中ERVs的转录谱和功能图谱在很大程度上仍未得到探索。

ERVs可以通过顺式作用机制和反式作用机制发挥调控效应。在顺式作用背景下，LTR元件可作为替代启动子或增强子，通过招募特异性转录因子（TFs）或表观遗传修饰因子来影响邻近基因的表达。例如，含有信号转导与转录激活因子1或干扰素调节因子1基序的ERVs参与干扰素反应。ERVs也可能与多能性调控因子（如八聚体结合转录因子4（OCT4）、性别决定区Y框蛋白2（SOX2）和NANOG）相互作用，以维持肿瘤细胞的干细胞样特征。此外，一些ERVs转录产生非编码RNA（ncRNAs），在局部调控基因活性，例如胚胎干细胞中源自人内源性逆转录病毒-H（HERVH）的ncRNAs可增强OCT4驱动的转录程序。在反式作用背景下，ERV来源的长链非编码RNA（lncRNAs）通常通过与染色质相关调控蛋白的交互作用，调节远端基因的表达。例如，研究表明HERVH lncRNA在结直肠癌中与含有溴结构域的共激活蛋白4（BRD4）相互作用，促进致癌转录程序。这些发现提示，ERV转录本可能作为染色质动态和转录的结构性与功能性调控因子。

模式机理图（图片源自Science Advances ）

新出现的证据支持，部分ERVs嵌入或与活性增强子重叠，从而导致增强子RNA（eRNAs）的产生。eRNAs是一类源自活性增强子的非编码转录本，它们促进增强子-启动子环化、转录辅因子招募[例如E1A结合蛋白p300（EP300）或中介体复合物]以及染色质重塑。特别地，增强子簇可以形成超级增强子（SEs），这是一类大型调控域，驱动对细胞身份或疾病进展至关重要的基因高水平表达。这些SEs通常富含组蛋白H3第27位赖氨酸的乙酰化（H3K27ac），并被转录共激活因子（如BRD4、EP300和KLF家族成员Krüppel样因子5（KLF5））密集占据。SEs也可能产生SE RNAs，这是一类特殊的eRNAs，能进一步增强局部和远端SEs的活性。值得注意的是，癌细胞通常依赖于SE驱动的转录网络来维持其生长和恶性表型。

尽管人们日益认识到ERVs是调控性增强子的组成部分，但PDAC中ERV来源的eRNAs（ERVDERs）的身份和功能仍未明确。作者的整合转录组学和表观基因组学分析揭示，HERVH家族成员在PDAC组织中产生eRNAs，并且与邻近正常组织相比，这些HERVH来源的eRNAs在肿瘤样本中异常上调。功能研究表明，沉默HERVH能在体外显著抑制PDAC细胞增殖，在体内抑制肿瘤生长，突显了其致癌作用。

从机制上讲，作者发现HERVH与SE相关的主转录因子KLF5以及SEs的激活形成一个相互调控环路。嵌入SE的HERVH位点的转录直接由KLF5驱动，而产生的HERVH来源的eRNAs则与KLF5协同作用，反式激活醛脱氢酶1A3（ALDH1A3）上游的一个远端SE。这种激活启动了抗氧化ALDH1A3/活性氧簇/特异性蛋白1/亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1（ROS/Sp1/SAT1）信号级联反应，促进了对脂质过氧化和铁死亡的抵抗。

铁死亡是一种由铁依赖性活性氧簇积累和继发性脂质膜损伤驱动的调节性细胞死亡形式。铁死亡的特征是代谢失调和氧化应激，已成为一种有效的肿瘤抑制机制，尤其在PDAC中。对铁死亡的抵抗是侵袭性肿瘤的一个关键适应性特征，使其能够逃避氧化性细胞死亡并维持恶性生长。铁死亡的进程受到多种代谢酶的严格调控，包括调节细胞内醛水平和ROS产生的ALDH1A3，以及参与多胺分解代谢和脂质过氧化的SAT1。这些酶的失调可能改变铁死亡信号传导，从而促进肿瘤细胞存活。本研究中，作者的发现揭示了一种先前未被认识到的表观遗传机制，即HERVH来源的eRNAs通过增强子介导的转录重编程来协调铁死亡程序。这为靶向ERV相关的SE网络以恢复铁死亡敏感性并抑制肿瘤进展提供了潜在可能。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea9074