逆转奥沙利铂耐药性！中山大学发文：发现结直肠癌潜在治疗靶点

近日，中山大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“A20 Facilitates Oxaliplatin Sensitivity in Colorectal Cancer Through Monoubiquitylation of IKK-β”，本研究中，研究人员在局部晚期 CRC 患者中开展了一项前瞻性、随机的 III 期研究，患者接受奥沙利铂+卡培他滨新辅助放化疗或仅卡培他滨新辅助放化疗。通过免疫组化对术前活检和匹配的手术标本进行评估，以确定 A20 与奥沙利铂反应之间的关联。在奥沙利铂-NACRT 组中，达到病理完全缓解（pCR）的患者 A20 表达低于非 pCR 患者，而在非奥沙利铂-NACRT 组中未观察到差异。另外两个独立队列证实了人类 CRC 组织中 A20 的下调，且 A20 表达降低与较差的生存率和奥沙利铂耐药性相关。A20 敲低或表达 IKK-β K163R 突变体在小鼠异种移植模型中诱导奥沙利铂耐药性。在临床上，A20 的表达与 IKK-β 及其下游靶点呈负相关。A20 的缺失通过稳定 IKK-β 促进结直肠癌对奥沙利铂的耐药性。这些结果揭示了 A20-IKK-β 轴在结直肠癌对奥沙利铂耐药性中的关键作用。

结直肠癌奥沙利铂耐药：机制待明与策略待开发

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因。化疗仍是结直肠癌治疗的基石，奥沙利铂——一种第三代铂类化合物——常被用作一线和辅助化疗药物。尽管起初有效，但约 50% 的 II 期和 III 期结直肠癌患者最终会对基于奥沙利铂的辅助治疗产生耐药性。这凸显了阐明奥沙利铂耐药机制以及开发改善治疗效果策略的紧迫性。

A20/lKK-β/p-NF-κB-p65/BCL-2 轴在结直肠癌患者中的临床相关性

研究人员进一步研究了 p-IKK-α/β、p-NF-κB-p65 和 BCL-2 是否可作为奥沙利铂反应的生物标志物。对结直肠癌患者术前活检和手术标本进行配对免疫组化染色显示，在实验组（奥沙利铂治疗组）中，非病理完全缓解（pCR）患者这些标志物的水平高于 pCR 患者。相反，在对照组中，pCR 患者和非 pCR 患者之间未观察到显著差异。这些发现表明 A20/IKK-β/p-NF-κB-p65/BCL-2 轴在决定奥沙利铂反应中起关键作用，并可能作为预测奥沙利铂疗效的生物标志物组合。

通过分析接受以奥沙利铂为基础或非奥沙利铂新辅助放化疗的 III 期局部晚期直肠癌（LARC）患者队列，以及 100 名接受 FOLFOX 或 FOLFIRI 辅助化疗的结直肠癌（CRC）患者的独立队列，研究人员发现 A20 的缺失是奥沙利铂耐药的关键驱动因素。从机制上讲，研究人员证明 A20 通过其 ZnF4 结构域与 IKK-β 结合，促进 IKK-β K163 单泛素化，并抑制 IKK-β/NF-κB/BCL-2 轴的激活。这项研究确定了 A20 是奥沙利铂耐药性的一个此前未被认识的调节因子，并为奥沙利铂耐药性结直肠癌提供了潜在的治疗策略。

A20 抑制结直肠癌患者中 LKK-β/p-NF-κB-p65/BCL-2 轴

结论

这些结果共同表明 A20/IKK-β/NF-κB/BCL-2 轴在介导奥沙利铂耐药性方面起着核心作用，并支持其作为克服结直肠癌化疗耐药性的有前景的治疗靶点的潜力。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514486