mRNA疫苗为何如此强大？Cell论文揭秘：核苷修饰的mRNA与LNP完美协作，缺一不可

mRNA 疫苗，由纯化的经过核苷修饰的 mRNA 被脂质纳米颗粒（LNP）封装而成，mRNA 疫苗通过促进滤泡辅助性 T（Tfh）细胞分化来激发保护性抗体。而递送 mRNA 疫苗的脂质纳米颗粒（LNP）本身具有固有的佐剂活性。然而，核苷修饰的 mRNA 被感知的程度及其对 Tfh 细胞反应的贡献，仍不明确。

2025 年 12 月 16 日，宾夕法尼亚大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Distinct components of mRNA vaccines cooperate to instruct efficient germinal center responses 的研究论文。

该研究揭示了 mRNA 疫苗在体内激发强大的免疫反应，是其两大核心组件——核苷修饰的 mRNA 和脂质纳米颗粒（LNP）——默契配合的结果，它们像一对黄金搭档，共同指导免疫系统产生高效的生发中心（GC）反应，从而生成持久的中和抗体和记忆 B 细胞。

这项研究强调了 mRNA-LNP 疫苗的双重免疫作用机制，并揭示了 mRNA 和 LNP 组分的不同佐剂特性，为疫苗的理性设计铺平了道路。未来，随着对免疫机制的深入理解，mRNA 技术有望为人类健康带来更多突破。

mRNA 疫苗为何如此强大？

以预防病毒感染的 mRNA 疫苗为例，mRNA 疫苗通过将编码病毒蛋白的 mRNA 递送到人体细胞，让细胞自己生产病毒抗原，从而训练免疫系统。但早期研究中的 mRNA 容易引发过度炎症反应，影响效果。科学家通过核苷修饰（例如使用假尿苷替代尿苷）来降低 mRNA 的免疫原性，使其更安全。同时，mRNA 还需要被封装在脂质纳米颗粒（LNP）中，防止其被解，从而顺利进入细胞。

这项研究却发现，这些组件并非“被动”的载体，而是主动参与免疫调节的“活性成分”。

mRNA 部分：低调的“免疫激活器”

传统观点认为，核苷修饰后的 mRNA 是“免疫沉默”的，但这项研究打破了这一认知。研究团队发现，mRNA 组件能诱导细胞产生 I 型干扰素（IFN-α 和 IFN-β），这些信号分子像“警报器”一样，激活树突状细胞（DC），促进其成熟和抗原呈递。

关键机制：I 型干扰素通过作用于树突状细胞上的 IFNAR 受体，增强滤泡辅助性 T（Tfh）细胞的分化。Tfh 细胞是生发中心（GC）反应的“指挥官”，负责指导 B 细胞产生高亲和力抗体。

实验证据：当研究团队用抗体阻断 IFNAR 信号时，小鼠接种疫苗后的 Tfh 和生发中心 B 细胞反应显著减弱。这表明，mRNA 驱动的 I 型干扰素是优化免疫应答的关键。

值得注意的是，这种干扰素信号依赖于 IRF3 和 IRF7 转录因子，而不是常见的 Toll 样受体（例如 TLR7），揭示了一条新的免疫识别路径。

LNP部分：不止是“快递员”，还是“教练”

脂质纳米颗粒（LNP）通常被视为 mRNA 的“快递员”，但这项研究发现，LNP 本身具有强大的佐剂活性，它们能直接调节树突状细胞（DC）的转录程序，诱导其表达促 Tfh 细胞分化的分子。

核心发现：LNP 促使树突状细胞（DC）产生可溶性 CD25，这种分子能“中和” IL-2（一种抑制 Tfh 细胞分化的细胞因子），从而为 Tfh 细胞发育扫清障碍。同时，LNP 上调 Ebi2 及其配体 7α,25-二羟胆固醇的表达，引导树突状细胞和 T 细胞定位到淋巴器官的 T-B 边界，这里是 Tfh 细胞分化的“热点区域”。

协同效应：当 LNP 与 mRNA 结合时，它们不仅保护 mRNA，还通过局部作用放大免疫信号。实验显示，LNP 的佐剂效果主要局限于注射部位的引流淋巴结，而非全身扩散，这解释了其高效且安全的特点。

完美合作：1+1>2 的免疫增强

研究团队通过对比实验发现，mRNA 和 LNP 组件缺一不可：

单独使用空 LNP 加重组蛋白（模拟传统疫苗）时，免疫反应较弱。但当加入核苷修饰的mRNA（即使编码无关蛋白，例如荧光素酶）后，Tfh 细胞的功能增强，表现为更高水平的 IFN-γ 和 IL-21 产生，这促进了记忆 B 细胞和骨髓浆细胞的形成，从而提升抗体质量和持久性。

mRNA 组件还影响了 Tfh 细胞的“品质”，使其更倾向于产生 IFN-γ 和 IL-21，这些细胞因子是 B 细胞反应的“助推器”。最终，接种 LNP-mRNA 疫苗的小鼠表现出更强的中和抗体滴度。

突破性技术：揭秘免疫细胞互动

为了实时追踪树突状细胞的行为，研究团队采用了 LIPSTIC 标记系统和单细胞 RNA 测序。这些技术显示，LNP 能驱动树突状细胞表达迁移和激活相关基因，而 mRNA 则强化了干扰素刺激基因特征。更重要的是，大多数树突状细胞在引流淋巴结内直接摄取 mRNA-LNP，而非从注射部位迁移而来，这颠覆了传统认知。

启示：未来疫苗设计的蓝图

这项研究不仅解释了 mRNA 疫苗的成功机制，还为下一代疫苗设计提供了方向：通过调整 mRNA 的修饰方式或 LNP 成分，可以精准调控免疫反应的类型和强度。例如，增强 I型干扰素信号可能提升抗病毒免疫力，而调节 LNP 的佐剂属性可针对不同疾病定制疫苗。此外，这些原理还可扩展到癌症疫苗或传染病疫苗领域，实现更高效的免疫治疗。

总的来说，这项研究表明，mRNA 疫苗的强大并非偶然，而是其 mRNA 和 LNP 组件间精密协作的结果。

论文链接： 

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01358-3